Die Karl-Rothe-Straße (amtlicher Straßenschlüssel 07030) ist eine Anliegerstraße in der äußeren Nordvorstadt von Leipzig (Gemarkung Leipzig, Ortsteil Zentrum-Nord).
Die 492 Meter lange Straße beginnt an der Straße Kickerlingsberg, führt geradlinig in nordöstliche Richtung, kreuzt die Lumumbastraße (ursprünglich »Döllnitzer Straße«), Gohliser Straße und Richterstraße und mündet schließlich in die Balzacstraße. Die geradzahligen Hausnummern befinden sich auf der südöstlichen Straßenseite. Seit dem 01.07.1993 gehört die Straße zum Postleitbezirk 04105.
Die Straße wurde in den letzten Jahren des 19. Jahrhunderts angelegt und erhielt am 5. Oktober 1898 zum 10. November 1898 den Namen Prendelstraße. Damit wurde an den ehemaligen Stadtkommandanten von Leipzig Viktor Anton Frenz von Prendel (1766–1852) erinnert.
Anlässlich des Ausscheidens des Leipziger Oberbürgermeisters Dr. Karl Rothe (1865–1953), der im (1995 abgebrochenen) Haus Prendelstraße 1 wohnte, aus dem Amt wurde die Prendelstraße am 14. März 1930 zum 4. April 1930 in Karl-Rothe-Straße umbenannt.
Am 29. April 1933 wurde die Karl-Rothe-Straße unter nationalsozialistischer Stadtverwaltung in Prendelstraße zurückbenannt.
Am 19. Mai 1945 wurde die Prendelstraße unter US-amerikanischer Besatzung mit sofortiger Wirkung in Karl-Rothe-Straße zurückbenannt.